“细菌”的预言家:一个把自己当成老鼠的科学实验侧记
本文授权转载中国科学院计算技术研究所布董波先生的原创文章，以及由医学、基础生物学和计算机科学专家组成的研究团队完成的交叉研究项目的故事。相关学术文章已在胃肠病学和肝脏科学领域的顶级期刊《肠道》上发表
水土不服“菌”先知
一项拿自己做小白鼠的科学实验侧记
(通讯员布、李
经常出国旅游的人都有这样的经历：刚到异国，经常食欲不振，精神疲劳，腹泻，呕吐，皮疹。在严重的情况下，他们不得不寻求医疗建议，无法康复。
这些症状统称为“水土不服”。通俗的解释是：一方水土养一人；随着水土的变化，身体往往需要一段时间才能适应。当然，根据科学理论，这是饮食、气候、环境等因素的变化，导致人体肠道菌群结构的改变，启动肠道菌群生化过程的重组，从而引起病理症状。
但是，肠道菌群结构会发生什么变化呢？变化的速度是多少？改变是单行道，还是可以逆转？这些问题没有明确的答案。这个故事讲述的LAMP(微生物群项目纵向分析)项目，就是试图通过长期的调查分析来回答上述问题。
众所周知，任何科学活动总有两种驱动力——自身学科发展的内在驱动力和外部社会需求的牵引力。LAMP计划也不例外；先从内因说起-
内在驱动力：揭示肠道菌群的奥秘
人体肠道内有大量活跃的细菌群落。
数量有多大？细胞比人本身还多！估计成年细胞的数量大概是十亿，而肠道菌群大概是十亿到一百亿，是人类的1-10倍。而且肠道菌群中含有上千种细菌，含有的基因总数是人类基因总数的100多倍！
肠道内有多种细菌，形成一个微生态系统。这个微生态系统受外界条件影响，维持自身平衡。99%的微生态系统是共生菌群，包括类杆菌、梭菌、双歧杆菌、乳酸菌等。这些细菌与人体共生，可以帮助食物消化，保护肠道。它们是“好”细菌。还有一些细菌，是条件致病菌，如肠球菌、肠杆菌等。这些细菌数量少，但危险性也不小：一旦不受限制，有条件的致病菌就会繁殖，兴风作浪，引起肠道疾病。
越来越多的研究表明，肠道菌群不是一个微不足道的微生物群落，而是与宿主的健康密切相关。比如华盛顿大学的杰弗瑞戈登教授发现，肥胖、糖尿病、抑郁症等高发疾病与肠道菌群失调密不可分；大肠癌、内分泌系统疾病、自身免疫性疾病也与肠道菌群密切相关。另一个令人信服的研究是，当有害的肠道菌群转移到受体小鼠时，小鼠患肠癌的风险显著增加。更令人惊讶的是，爱尔兰神经科学家约翰克莱恩的研究表明，肠道菌群也能改变大脑中的化学反应，影响人的思维！
人类微生物的“社会网络”
本故事的主角之一，北京世纪谭医院消化内科主任刘宏博士，一直从事消化道疾病的临床诊断、治疗和基础研究。她曾经建立了一个人工智能决策系统，用于结直肠癌的内镜鉴别。近年来，她越来越意识到肠道菌群的重要性，并试图揭示肠道菌群与肠癌的关系。
刘博士的长期合作者之一，华中科技大学生命科学学院的教授，长期深入微生物群的大数据挖掘领域，在细菌之间建立了“社会网络”，从而准确地识别出群落中的亚种。
香港城市大学副教授李是生物信息学专家。他一直从事组学的大数据分析和信息挖掘，揭示了儿童菌群移植与健康的密切关系。
于是，他们三人从临床、微生物“社交网络”、组学大数据三个方向逐渐聚拢在一起，着力于揭示肠道菌群的奥秘。
外在牵引力：一支援外医疗队的科研述求
千年纪念碑的援外医疗队就要出发了！
这是在2015年12月。受国家卫生计生委委托，石碣滩医院向中美洲小国特立尼达和多巴哥派出10人医疗队，执行为期6个月的援外医疗任务。
出发前，医疗队队长胡志强主任和吴京教授动员全体队员思考一个问题：“出国6个月后帮助当地医疗当然是他们的工作；除此之外，还有什么有价值的工作可以做？”为此，主任找中科院计算技术研究所研究员卜讨论自己的困惑：第一批援外医疗队是宣武医院派出的，第一次局部脑外科手术是在泰多期间做的，成绩突出；第二批医疗队在特殊时期组织了大量的宣传活动，树立了中国的良好形象，也受到了好评；石碣滩医院医疗队是第四批派出的，能做哪些创新工作？
在浓浓的咖啡香气中，与博士、程博士通了一个很长的电话之后，一丝一毫的思考出来了：人本身就是一个无比精密的生化实验室，每一个人的身体无时无刻不在经历着复杂的生化反应；从北京到泰多，医疗团队成员会经历地域变化和饮食结构变化；如果医疗小组成员观察自己的“实验室”，定期采集自己的菌群样本，那将是一个了解“水土不服”奥秘的绝佳机会！
知道了这个想法，医疗团队成员非常兴奋：还可以在协助国外进行临床医疗的同时进行基础研究；它不仅能深刻了解一个人的身体状态，还能揭示一个未知的奥秘，从而造福大众。这真是两全其美！因此，每个人都会言出必行-
实验设计：拿自己做小白鼠！
这个实验的核心思想是“把自己当成老鼠，观察自己的实验室”——对于医生来说，奉献从来都是应有的含义；有了奉献精神，剩下的事情就迎刃而解了：
-样本采样：医疗小组成员每周采集一次菌群样本；为了建立对照组，在北京和铁托招募了很多志愿者，同时采集了植物区系样本；
-饮食记录：为了揭示饮食对菌群的影响，医疗小组成员不得不不厌其烦地详细记录每日食谱；
-基因组测序：菌群样本全程冷链运输，送往华大基因中心进行16S RNA测序和全基因组测序；
-计算分析：基因组测序后的植物区系格局分析是、韩、李、博士的杰作；大数据分析需要很大的计算能力，这是中科院计算技术研究所谭光明研究员的强项——他是曙光4000-6000系列超级计算机的设计者之一。
就这样，一个由医学、基础生物学、计算机科学专业人士组成的跨团队迅速组织起来，密集地投入行动！
有趣的发现：肠道菌群非常“弹“！
经过九个月的强化采样，医疗队终于拿到了298份珍贵样本！
经过三个月的高通量基因组测序，康宁教授终于获得了3.3个碱基的基因组数据！
两个月后，谭光明、教授和博士生韩在曙光平台上完成了大量详细的菌株基因组组装计算、模型验证和交互分析。LAMP团队终于看到了分析结果，有了有趣的发现：
-肠道菌群如此“蹦蹦跳跳”:从北京到泰多，医疗队成员的肠道菌群在一个月内迅速转变为泰多本地人的菌群格局；当医疗小组成员回到北京时，他们在一个月内很快回到了他们在北京的模式。更让人吃惊的是，在北京，有4名球员肠道菌群是I型，6名球员是II型。虽然到了泰多之后，队员的肠道菌群都换成了泰多本地模式，但是一回到北京，原来的I型恢复到了I型，原来的II型恢复到了II型，没有任何混乱！形象地说，肠道菌群表现出很强的“弹性”！
援外医疗队成员“来回”的菌群模式
西式饮食是根本原因：与饮食记录相关分析表明，肠道菌群很大程度上受饮食调节。泰多时期，医疗队成员的饮食相当西式，多以鱼、海鲜、乳制品、精粮为主，与他们在北京的饮食习惯大相径庭。这些食物消费量的增加与肠道微生物群落结构的变化显著相关。
肠道菌群与西方饮食密切相关
-临床医疗需要改变：发现肠道菌群的双向可塑性，临床有哪些实际应用？经过集体讨论，医生一致认为可以从两个方面对肠道相关疾病的临床实践起到指导作用：一是胃肠疾病的诊断要考虑饮食习惯和环境的变化，提高诊断的准确性；其次，对于相关疾病的临床治疗，可以考虑适当使用益生菌来调节肠道菌群。
也许在不久的将来，我们可以通过在出门前服用合理的药物来避免“水土不服”！自然，这些发现不仅适用于出国的人——即使他们仅限于国内旅行，例如，从山东到青藏高原，从东北到三亚的“候鸟”也可以从这些发现中受益。
补遗：科学思想源流揭橥
故事到此结束吧？-文章已发表，是胃肠病学和肝脏领域的顶级期刊Gut，影响因子17.016，非常好；医疗队也受到了表扬：国家卫计委高度评价这种“外援同时做研究”的模式，并命名为“特殊多模式外援”，也很高兴。
但是等一下，还是有一些事情值得一谈的：“把自己当成老鼠，观察自己的实验室”的想法才是关键，那么这个想法是从哪里来的呢？与具体的科研活动相比，科学思想的起源值得进一步分析。
一言难尽——早在2003年，中国科学院计算技术研究所的卜董波博士、谭光明博士、孙世维博士就参与了华大基因的“超级水稻基因组测序”项目，期间还经常听华大同事讲述基因狂人文特尔的传奇：“文特尔真是伟大的科学家！他把基因组测序仪和超级计算机搬到游艇上，在海洋中捕捞海洋微生物，在游艇上进行基因组测序、拼接和计算；然后。然后，科学篇就写好了！你可以坐在游艇上喝咖啡来写科学文章。这就是你要做的研究！”
没有巧合。斯坦福大学的迈克斯奈德(Mike Snyder)连续14个月观察自己的数据，充分了解自己的基因，分析自己血液中各种大分子的变化，见证了从重度糖尿病到显著缓解的过程。这个实验不仅带来了Cell的文章，也加强了他实验室的学术影响力。
但董波、谭光明和孙世维不止一次听说过这两个故事。经过潜移默化的影响，在与刘宏导演讨论时，生成显示出“他是一个实验室”的思维火花！
是为了回忆。
参见：人类肠道微生物群落在多次饮食变化中的长期适应能力
、韩、李、谭光明、杨鹏硕、彭建军、洪鹏、洪兴松、杨霞、褚立群、权洲、冯观、景武、东波部、康宁
Gut 20180:12。doi :10.1136/gutjnl-2018-317298
LAMP计划参与单位：
华中科技大学生命学院韩团队
石碣潭医院的刘宏、关峰、彭建军、杨霞、陈峰、胡志强、宋红星、彭洪、周泉、齐立群
中国科学院计算技术研究所/国家科技大学董波、谭光明、孙世维团队
香港城市大学计算机系李团队
世纪潭医院2016年去特立尼达和多巴哥援外医疗队
左起：刘宏、关峰、彭建军、杨霞、陈峰、胡志强、宋红星、彭洪、周泉、齐立群
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